探索长寿的关键：因为这种免疫细胞
超长寿老人不仅衰老的步伐更慢，在衰老的过程中，他们的健康状况往往也优于普通人。从生活方式到遗传因素，不少人试图从不同角度寻找他们的长寿秘诀。现在，一项新研究从免疫系统的层面上揭示了7位超长寿老人的特殊之处：他们体内一种名为CD4的T细胞经过突变后，具备了杀伤性，同时在体内大量增殖，成为帮助机体及时清除病毒和肿瘤细胞的武器。
撰文 | 石云雷
编辑 | 吴非
罕见的超长寿老人
人类寿命的长短受多种因素制约。社会层面，经济水平与卫生条件的提升，能让人类整体的寿命被延长;另一方面，机体自身的先天遗传因素和后天的生活方式等，也在很大程度上决定了个体寿命。目前，人类寿命的极限在110~115岁。而能达到这个寿命的人，无疑是人类演化上的优胜者，他们也被称为超长寿老人(supercentenarians)。
超长寿老人非常罕见。2001年，加拿大的一项调查数显示，10万人中只有1位超长寿老人。2015年，日本有61763位百岁老人，但达到110岁的超长寿老人只有146位。与其他普通老人相比，超长寿老人在100岁时，还有很强的认知和生活自理能力，他们被认为老得更慢、更健康。
通常，人体在逐渐衰老的过程中，会伴随着免疫机能衰退的现象，这也被称作免疫衰老(immunosenescence)。由此产生的后果是，老年人更易患上各种炎症、肿瘤和自身免疫性疾病。但这种现象似乎并不存在于超长寿老人中。此前的研究表明，他们体内的炎症水平较低，不易感染各种炎症，或是患上癌症。这些超长寿老人的健康秘诀究竟是什么?
最近，日本理化学研究所的Kosuke Hashimotoa和同事在一项发表于《美国科学院院刊》的研究中发现，7位110岁的超长寿老人都具有不同于普通老人的免疫系统，他们体内的一些免疫细胞的数量与普通老人有着显著的差异。其中那些增多、功能增强的免疫细胞，正是他们能够长寿的关键因素之一。
免疫细胞的差异
在人体内，具有免疫功能的淋巴细胞(例如T细胞、B细胞)和单核细胞(血液中的白细胞)在胸腺和骨髓发育成熟后，通过血液进入免疫系统。淋巴细胞和单核细胞也被统称为外周血单个核细胞(PBMCs)。
在这项研究中，研究人员收集了7位110岁的超长寿老人，以及5位普通老人(50~80岁)的血液，并从中获取了大量外周血单个核细胞。为了寻找超长寿老人的免疫细胞有何特殊之处，他们通过对这些细胞转录组的分析，将其分为11种免疫细胞，构建出免疫细胞的图谱。
超长寿老人(左)与对照组(右)的免疫细胞图谱。两张图谱中，图片中央区域的TC2细胞(红色)含量存在明显差异。
从两组老人免疫细胞的类型中，研究人员发现了一处明显的差异：超长寿组与对照组中，T细胞(包括TC1和TC2细胞簇)占比均为40%左右，但TC1与TC2在两组中的含量相距甚远。在超长寿组中，TC2细胞簇占比较高，其主要成分是细胞毒性T细胞(CTL)。在一些超长寿老人体内，细胞毒性T细胞在T细胞中的占比可以达到80%，而在普通组只占到10~20%。
7位超长寿老人(绿色)和5位对照组老人(红色)中，CTL细胞占T细胞的比例。
细胞毒性T细胞主要包括CD8 T细胞和CD4 T细胞。其中，CD8 T细胞是主要的杀伤性细胞，且含量较高。这类细胞能表达大量穿孔素和颗粒酶，这两种分子共同作用后，会导致靶细胞大量凋亡。
而含量较低的CD4 T细胞通常情况下不具备杀伤性，它的主要功能是给CD8 T细胞“通风报信”，又称为辅助T细胞。它们识别特定的抗原后，将信息传递给CD8 T细胞，再由CD8 T细胞清除肿瘤和病毒。
但在超长寿组中，CD4 T细胞的含量与功能都发生了变化。他们的CD4 T细胞占T细胞总数的25.3%，而普通组只有2.8%。更重要的是，在这些CD4 T细胞中，有30%可以表达颗粒酶(其中大部分也能表达穿孔素)。也就是说，这些超长寿老人的CD4 T细胞在基因表达了发生了变化，它们变得兼具警报功能与杀伤功能：在发现病毒或肿瘤细胞时，就能直接将其消灭。
病毒和肿瘤的迅速清除
作者还研究了其他血液捐献者(从20岁~70岁)的CD4 T细胞，发现它们几乎均不能表达具有杀伤性的穿孔素和颗粒酶。那么，这些超长寿命老人的杀伤性CD4 T细胞是如何形成的?
研究人员提出了两种可能的解释。一种猜想是，细胞毒性T细胞最初在分化时，会分化形成多种细胞，其中具有杀伤性的CD4 T细胞得以保留。另一种可能性是，辅助性的CD4 T细胞的某些基因丢失后，启功了表达颗粒酶和穿孔素的功能。
对其中两位超长寿老人的CD4 T细胞的分析显示，杀伤性的CD4 T细胞并不会在体内迅速增殖，但一旦形成后，它们能存活很长时间。而少量的杀伤性CD4 T细胞，可以在超长寿老人体内产生多个克隆，使得细胞数量显著上升。
这项针对超长寿老人的研究，为人类长寿之谜提供了新的线索。随着年龄的增长，机体通常更易受到感染。而这项超长寿老人体内免疫细胞的变化，使得他们能迅速对炎症和肿瘤做出反应、及时清除，防止后续的危害。虽然由辅助性的CD4 T细胞向杀伤T细胞的转化过程，还有待深入研究，但这项研究告诉我们：强大的免疫防护系统，可能就是超级长寿的秘诀。
